Larry (Ben Stiller) es un divorciado incapaz de mantener un
trabajo estable que ha fallado en los negocios y en su profesión soñada de ser
inventor porque su interruptor lo copian otros por su invención similar
"The Snapper". Su ex esposa (Kim Raver) y su hijo de once años de
edad Nick (Jake Cherry) creen que es un mal ejemplo.Cecil (Dick Van Dyke), un
guardia de seguridad anciano a punto de retirarse del American Museum of
Natural History, contrata a Larry a pesar de su currículum poco prometedor.
Debido a recientes problemas financieros, el Museo planea reemplazar a Cecil y
sus dos colegas Gus (Mickey Rooney) y Reginald (Bill Cobbs) con un solo
guardia. Antes de retirarse, aconsejan a Larry no dejar que nada entre
"desde... o hacia fuera".Una vez que llega la noche, Larry descubre
que los objetos cobran vida, incluyendo un esqueleto de Tiranosaurio apodado
"Rexy" que se comporta como un perro; un mono capuchino travieso
llamado Dexter que siempre roba llaves; las civilizaciones rivales en miniatura
lideradas por un vaquero del viejo oeste, Jedediah (Owen Wilson), y Octavius,
un general romano (Steve Coogan); un Moai de Isla de Pascua (Brad Garrett) que
llama Dum-Dum a Larry; y modelos de la talla de Theodore Roosevelt (Robin
Williams) y Atila el Huno (Patrick Gallagher), que hace un hábito de perseguir
a Larry violentamente. Roosevelt explica que desde un artefacto egipcio — la
tabla de oro del Faraón Akhmenrah, que llegó al Museo en 1952, todos los
objetos cobran vida cada noche. Pero si los objetos expuestos salen fuera del
Museo durante el amanecer se convierten en polvo. Roosevelt ayuda a Larry a
restaurar el orden, y este decide permanecer como guardia. Por consejo de
Cecil, Larry estudia historia para prepararse mejor y aprende de una guía del
Museo, Rebecca Hutman (Carla Gugino), que está escribiendo una tesis doctoral
sobre Sacagawea (Mizuo Peck) pero no siente saber lo suficiente sobre su tema.La
noche siguiente, Larry utiliza lo que aprendió para controlar mejor los objetos
expuestos, sin embargo, las cosas salen mal cuando falla su intento de ganarse
a Atila con trucos de magia baratos, y los dioramas se ponen a luchar a pesar
de su acuerdo con Larry. Dexter es capaz de robar las llaves de Larry otra vez
y dejar que todas las exposiciones de animales salgan. Un Neandertal se
convierte en polvo cuando abandona el Museo al amanecer y el incidente con la
exhibición del Neandertal hace que el director Dr. McPhee (Ricky Gervais)
quiera despedir a Larry. Mientras tanto, Nick escucha esta conversación junto
con sus amigos. El mismo día Larry ofrece Rebecca una reunión con Sacagawea,
pero ella cree que él se burla de ella y se va.
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