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En el año 2009, después de que la doctora Alice Kripin modificara el virus del sarampión genéticamente como cura para el cáncer, dicho virus muta, generando una extraña epidemia a nivel global. Un virólogo del Ejército de los EEUU., el Teniente Coronel Robert Neville (Will Smith), queda como el último humano sin contagiar en la ciudad de Nueva York, y posiblemente en el mundo entero. La imagen de la devastación de Nueva York comienza en 2012, con una serie de programas de noticias de una televisión local grabados ya hace tiempo, que revelan que la pandemia que asoló al mundo comenzó siendo una vacuna que parecía que iba por buen camino, pero que mutó provocando que al infectarse un humano o un animal se convirtiera en una criatura parecida a un monstruo o un vampiro (porque un vampiro muerde a un perro y este se convierte en vampiro, es decir, si un hombre lobo fuese mordido por un vampiro éste a su vez se convertiría en un hombre lobo-vampiro), en el cual concurrirían los siguientes síntomas: se degeneraría a un estado primitivo y agresivo, perdería el cabello y sería extremadamente vulnerable a las radiaciones UV del sol, obligándolo a ocultarse en las sombras (cuevas, edificios abandonados, etc.) durante el día. Al final del primer año de la infección, el 90% de la población humana del planeta murió. Eso fue debido a que el 9% estaba infectada, pero que en vez de morir se convirtió en esas criaturas, mientras el resto (unos 12 millones), que era inmune al virus, fueron perseguida y asesinada por quienes estaban infectados, o se suicidaron debido al aislamiento del mundo exterior.
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